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ファースト・シーズンでは、ステファン・サルバトーレ（ウェズレイ）とデイモン・サルバトーレ（サマーハルダー）の兄弟が、彼らの生まれ育ったバージニア州ミスティック・フォールズの町にそれぞれ違う理由で帰ってくる。ステファンは、エレナ・ギルバート（ドブレフ）に近づくためだった。彼女は、1864年にサルバトーレ兄弟が愛した、美しくも冷酷なヴァンパイア、キャサリン・ピアースに驚くほど似ていたヴァンパイアダイアリーズ シーズン5。一方、デイモンは、その昔、キャサリンが魔術によって墓に封じ込められたと信じていたために、彼女を解放しようと町に戻ってきたのだった。衝撃的な最終回では、ある計画が実行に移され、その結果キャサリンが復活する。

セカンド・シーズンでは、キャサリンの企みによって、ステファンとエレナとデイモンの三角関係が崩れ去る。そして“オリジナル”ヴァンパイアのイライジャとクラウス（モーガン）の２人が登場したことで、サルバトーレ兄弟はそれまでで最も大きな危険に挑むことになる。クラウスは、デイモンと正面からぶつかり、ステファンに特別な興味を抱きながらも、エレナを生け贄にして「太陽と月の呪い」を打ち消そうと躍起になっていく。そして、サルバトーレ兄弟がどんな手段でエレナを守ろうとしても、呪いを解こうとするクラウスの決心は揺るがず、存在するヴァンパイアの中でクラウスが最強であることを自ら証明していた。シーズン終盤では、クラウスの生け贄の儀式は実はエレナのためではなく、彼女の叔母のジェナ（サラ・カニング）のために用意されたものだったことが明らかになる。ジェナが残酷な死を遂げたことで、家族も恋人もひどく落胆する。そして、恋人だったアラリック・サルツマン（マット・デイヴィス）は、エレナとその弟ジェレミー（スティーブン・Ｒ・マックイーン）の信頼のおける友人であり後見人となっていた。

サード・シーズンでは、クラウスとオリジナル・ヴァンパイア一家の過去が明らかになる。クラウスとその妹レベッカ（クレア・ホルト―『プリティ・リトル・ライアーズ』）が数十年前にステファンと友人だったという意外な関係も明るみになる。クラウスが戻ってきたことで、ステファンは残忍な“切り裂き魔”に成り下がる。エレナとデイモンはステファンを救おうとするが、互いの絆が深まるにつれて罪の意識に苦しむことになる。一方、クラウスはキャロライン（キャンディス・アッコラ）にどうしようもなく魅了されていた。そのため、彼女の恋人であり狼人間のタイラー（マイケル・トレビーノ）は、クラウスとのサイヤの絆を断ち切り「キャロラインは自分のものだ」と主張しようと奮闘する。

　そして、オリジナル・ヴァンパイア一家の兄弟に、新たな脅威が迫る。彼ら自身の母親エスター（アリス・エヴァンズ）が、ヴァンパイアのはびこる世界を何とかしようとしていた。魔女を利用し、ボニー・ベネット（カテリーナ・グレアム）の魔力を無理やり得て、他のヴァンパイアを退治させるためにアラリックを強力なヴァンパイアに仕立て上げる。つまり、アラリックは最強のヴァンパイア・ハンターになったのだ。また、エスターは、エレナの命とアラリックの命を連動させ、エレナが生きている限りアラリックは殺されないようにした。身も凍るようなサード・シーズンの最終回では、エレナの長年の友人マット（ザック・ローリグ）がエレナの身の安全のために彼女を町から連れ出そうとし、レベッカが、二人の乗る車を橋から突き落とす。

ステファンは２人を助けようとするが、無事に助け出せたのはマットだけだった。エレナは溺死し、その結果アラリックも死亡する。思いも寄らないエレナの死にひどく落ち込むステファン、デイモン、他の友人たち。その後、彼らは恐ろしい新事実に直面する。ドクター・メレディス・フェル（トーレイ・デヴィート―『プリティ・リトル・ライアーズ』）が、エレナの死亡時に“善意で”ヴァンパイアの血を彼女の体内に投与したのだ。